Fragile X - den vanligaste ärftliga orsaken till utvecklingsstörning

Artikel ur verksamhetstidningen Habilitering NU 2/2003

Randi Hagerman, medicine doctor och medicinsk chef för MIND Institute*, University of California i USA är en av världens ledande experter på Fragile X-syndromet.

– Trots att Fragile X är den vanligaste kända orsaken till utvecklingsstörning i världen,  är kunskaperna om syndromet fortfarande begränsade, berättar Hagerman. Som namnet ger en fingervisning om, kan syndromet härledas från en störning på X- kromosomen. 

Hagerman berättar att ungefär en person på 3 000 är påverkade av Fragile X. Symtomen vid Fragile X är bland annat beteendestörningar och inlärningssvårigheter, avvikelser i exekutiva funktioner, som bland annat medför svårigheter att organisera tankar, planera framåt och att växla från ett område till ett annat. Blyghet och social ångest är vanligt liksom ett starkt behov av rutiner och förutsägbarhet. Självskadande beteende i form av att personen vid oro eller ångest biter sig vid tumbasen är vanligt. Ett mycket typiskt särdrag hos personer med Fragile X är att de undviker ögonkontakt.

– Många av symtomen påminner om de vid klassisk autism och mellan 1-6% av alla personer med autism har Fragile X-syndrom. Omvänt uppfyller cirka 15-33% av alla personer med Fragile X diagnoskriterierna för autism. 33% av männen med Fragile X uppvisar symtom som inte går att skilja från dem vid klassisk autism, fortsätter Hagerman.

Det finns också vissa utseendemässiga karaktärsdrag vid Fragile X; stort huvud, med ovanligt hög panna till följd av en stor hjärna. Ofta är lillhjärnan något mindre än normalt. Ovanligt mjuk hud, förstorade testiklar hos pojkar, platta fötter och framträdande öron är andra tecken på Fragile X. 

Kvinnan bär ärftlig avvikelse
Genen som orsakar Fragile X sitter på kromosomens långa arm och i mikroskopiska analyser ser det ut som om en del av kromosomen håller på att ramla bort, därav namnet Fragile X, skör-X-kromosom.

De första fallen av syndromet upptäcktes redan i slutet av 60-talet men först 1991 kunde man fastställa hur avvikelsen på kromosomen såg ut.

Eftersom avvikelsen sitter på X-kromosomen är det kvinnan som är bärare av den ärftliga avvikelsen. En pojke får sin X-kromosom av modern och Y-kromosomen av fadern.
Omvänt är Fragile X inte lika vanligt hos kvinnor eftersom de har två X-kromosomer och därmed kan kompensera för den skadade. Det finns över 200 gener på X-kromosomen, som vid avvikelser kan ge utvecklingstörning, varav Fragile X är den vanligaste.

Genavvikelsen vid Fragile X medför en neurokemisk störning i produktionen av en aminosyra, ett protein (FMRP-Fragile mental retardation protein) som i sin tur har stor betydelse för bildandet av synapser mellan nervcellerna i hjärnan.

DNA-kedjans aminosyror är länkade som på ett pärlband i sekvenser, som upprepas med en viss frekvens.

Vid Fragile X sker för många upprepningar av en viss del av ”pärlbandet”, av sekvensen CGG. Hos en frisk person upprepas sekvensen CGG 40-50 gånger, hos en person som har en premutation för Fragile X 50-200 gånger och för en person med full mutation det vill säga med Fragile X över 200 gånger.
Begåvningsnivån varierar med antalet CGG-upprepningar. Ju fler upprepningar, desto mindre nödvändigt FMRP- protein och därmed lägre begåvningsnivå.

Personer med en premutation, det vill säga med 50-200 CGG-upprepnin-gar är vanligen normalbegåvade, men en kvinna med mer än 90 CGG-upprepningar löper stor risk att få ett barn med full mutation och Fragile X. 

Idag är det möjligt att med hjälp av ett relativt enkelt DNA-test ta reda på om en kvinna har denna genetiska avvikelse.
Hagerman menar att även andra  fysiologiska, neurokognitiva och emotionella faktorer tillsammans med andra gener och miljöfaktorer har betydelse för hur symtombilden blir vid Fragile X.

Pojkar svårare problematik
Det finns typiska särdrag och avvikelser som män, kvinnor och personer med premutation uppvisar.

Pojkar med Fragile X visar vanligen upp följande specifika problem; inlärningssvårigheter, försvagat korttidsminne, svårt att planera motoriska rörelser och avvikande spatial förmåga.
Relativa styrkor hos pojkarna kan vara ett bra långtidsminne för information och en väl utvecklad språklig förmåga, även om talet kan vara påverkat.

Emotionella och kognitiva svårigheter är bland annat hyperaktivitet, impulsivitet, överkänslighet mot sinnesstimuli, försvagade exekutiva funktioner som medför svårigheter med planering, organisation, svårt att byta tankebana och en anatomisk instabilitet som gör att även kroppen reagerar vid emotionell upprördhet, till exempel i form av rodnade öron.

Eftersom flickor har två X-kromosomer och alltså kan kompensera med den andra, så ser problematiken lite annorlunda ut för dem.
Flickor med Fragile X har följande specifika problem; inlärningssvårigheter, 70% av flickor med full mutation av Fragile X har begåvningshandikapp, problem med exekutiva funktioner (se ovan), social tillbakadragenhet och har ofta psykiatriska problem som fobier och stark ångest.

Vid Fragile X förekommer inte sällan shizoida personlighetsdrag, ån-gest, ADHD och tvångsbeteenden. 20% av alla patienter har kramper av olika svårighetsgrad.
Personer med premutation har ofta normal IQ, men kan ändå ha emotionella problem och milda fysiska karaktärsdrag av Fragile X. Särskilt män kan vara påverkade av den genetiska avvikelsen.

Inget urval av synapser
I försök med möss, där man helt slagit ut Fragil X-genen, uppvisar mössen (knockout mouse) liknande symtom som hos människor med Fragile X; hyperaktivitet, inlärningsproblem och mycket stora testiklar. De utvecklar märkligt nog också längre ryggrad med mer nervtrådar och nervkopplingar än hos andra möss.

– Människan föds med en stor mängd nervsynapser som efterhand dör ut om de inte används eller har någon viktig funktion. Hos de här mössen verkar inte urvalet av synapser fungera som det ska, vilket givetvis påverkar IQ. Troligen är det likadant med människor, menar Hagerman.

Av någon anledning har ofta personer med kombinationen Fragile X och autism en lägre IQ.
Vid MIND Institute har man även gjort studier på hur människor reagerar vid sinnestimulans.
Vid plötslig sinnestimulans utsöndrar alla människor handsvett som avtar vartefter man vänjer sig vid stimulansen. Personer med Fragile X utsöndrar samma mängd handsvett hela tiden. Den hämmande funktion som gör att vi kan sortera sinnesintryck ifrån varandra och som gör att en    reaktion avtar vid vanan, verkar saknas hos personer med Fragile X. Det innebär en oförmåga att vänja sig till exempel vid lukter men också en oförmåga att lugna sig om man blivit arg. Reaktionen är konstant eller stegras hela tiden.

Behandling
Behandlingsformerna kan delas in i tre grupper.
Individorienterad behandling där individens specifika problem står i centrum. Här ingår vanligen tal- och språkträning, beteendeterapier och familjekonsultation. Specialpedagogisk skolgång; barn med Fragile X mår bra av att om möjligt integreras i vanlig skola, men de behöver adekvat, ibland individuell undervisning och stöd i skolan som är anpassat till deras behov. Farmakologisk behandling som främst används för att förstärka uppmärksamhets- och koncentrationsförmåga, stabilisera humöret och minska impulsivitet, hyperaktivitet, ångest och tvångsbeteende. Resultaten av medicinering är varierande och effekten kan sällan konkurrera med de svåra biverkningarna.

En genetisk analys av familjen kan hjälpa till vid analysen av barnets behov och situation.
De utvecklingsmässiga aspekterna på behandling är att ju tidigare behandling desto bättre prognos att kunna förebygga senare beteendestörningar.